La obra puede dividirse en dos partes: antes y después del asesinato. En la primera se describe la situación y se van conociendo los diferentes personajes. Cuando se está leyendo puede parecer una parte meramente descriptiva, pero cuando acabas el libro, descubres que cada escena, cada comentario, cada pequeño detalle de esta primera parte es fundamental para entender la solución del crimen. En esta parte se introduce al personaje principal, Linnet Ridgeway, una joven multimillonaria que deslumbra con su belleza por donde quiera que va. Un buen día recibe una llamada de una vieja amiga, Jacqueline de Bellefort, que le confiesa haber encontrado el verdadero amor en un joven campesino llamado Simon Doyle, pero que éste necesita un puesto de trabajo, por ello le pide a Linnet contratarlo como jardinero. Al poco tiempo las cosas han cambiado: Simon rompe con Jacqueline y se casa con Linnet.
Los acontecimientos ocurren durante su luna de miel en un crucero por el Nilo, donde casualmente se encuentran con Jacqueline que intenta hacerles la vida imposible con su presencia. En el mismo barco viaja la sirvienta de Linnet, su asesor financiero, un arqueólogo italiano, un socialista convencido, un italiano y su madre, una anciana aristócrata con su enfermera particular y su sobrina, una escritora fracasada y su hija, un doctor, un coronel y el detective Hércules Poirot. Durante la primera parte del libro Poirot va conociendo a todos los viajeros y se van exponiendo diferentes situaciones más o menos normales hasta que una mañana Linnet Ridgeway aparece asesinada en su camarote.
La segunda parte comienza tras el asesinato y en ella el detective Poirot, con ayuda del coronel Race, inicia una investigación detallada de los hechos. Conforme avanzan las páginas las pistas se sucecen y el caso parece cada vez más complicado: falsas pistas, contradicciones, culpables que tienen una buena coartada... lo que parece irresoluble acaba teniendo una fantástica y sorprendente resolución que se desvela, como en casi todas las novelas de Agatha Christie, en las últimas páginas del libro, manteniendo la tensión en el lector hasta el último momento.
Muerte en el Nilo es una obra maestra de la novela negra de la que se hizo una versión cinematográfica en 1978 de la mano de los mismos productores que años antes habían cosechado un gran éxito con Asesinato en el Orient Express, también basada en la novela de Agatha Christie; pero la película no fue capaz de alcanzar la perfección del libro, en el que la tensión aumenta progresivamente conforme se avanza, de tal manera que al final las páginas no se leen, se devoran.